Terapia génica o celular y LMA

Objetivos de la Terapia Génica

•     Incrementar la respuesta inmune celular contra el tumor.
•     Introducir un gen activador de la droga dentro del tumor.
•     Normalizar el ciclo celular inhibiendo oncogenes o transfiriendo genes supresores de tumores

Las ribozimas son moléculas de RNA catalíticas que actúan específicamente sobre los genes proliferativos de las células, los oncogenes ras, bcr-abl, c-fos.

      El empleo de oligodeoxinucleótidos antisentido (ASODNs) complementarios a los oncogenes inhiben la expresión de las oncoproteínas (Forman parte de la carga genética de las células normales y codifican para la síntesis de moléculas polipeptídicas, muchas de las cuales se comportan como factores de crecimiento, o sea, que determinan un estado mitogénico) 

Experimento realizado a principios del 2002

Ratones transgénicos

Gen marcador, en principio inerte, para marcar células de médula ósea de ratón.

Transplante en animales irradiados

Células primarias transplantadas a células secundarias desarrollaron leucemia mieloide aguda.

La integración del provirus activó el gen celular Evi1, que codifica un factor de transcripción que, en cooperación con el producto del transgén, contribuyó a la aparición de este tipo de leucemia.

Bibliografía: 

http://www2.cbm.uam.es/atalavera/NevosSistemas.pdf

http://www.bvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_2_99/onc09299.htm 

http://www.buenastareas.com/ensayos/Conceptos-B%C3%A1sicos-De-Oncogenesis-Viral/232631.html

Transgénicos y LMA

• La leucemia se desarrolla en ratones transgénicos que expresan LPM-RAR-alfa después de un periodo de latencia de hasta 1 año. Con esto sólo se observa una modesta expansión del compartimiento mieloide, y los promielocitos LPM-RAR-alfa tienen perfiles de expresión génica que son casi idénticos a los promielocitos normales. También otras lesiones, todavía desconocidas, colaboran con LPM-RAR-alfa para bloquear la diferenciación y estimular la acumulación de los promielocitos malignos y su auto renovación.

• La aplicación de ácido trans-retinoico a LPA en células de cultivo que expresan la proteína de fusión LPM-RAR-alfa, y a LPM-RAR-alfa en ratones transgénicos provoca la diferenciación de los promielocitos malignos en los granulocitos maduros. 

• Las drogas tienen un efecto adicional: reducen el número de células capaces de regenerar leucemia

Bilbiografía:
http://www.saval.cl/cienciaymedicina/progresosmedicos/14989.html

Ejemplo de ADN recombinante artificial en la LMA

Gemtuzumab ozogamicin

Es un anticuerpo monoclonal conjugado a un agente antitumoral. El anticuerpo reconoce el CD33, la cual es una proteína que se expresa en la superficie celular de las células mieloides primitivas (blastos), donde se inicia la LMA. Estáconjugada a la caliqueamicina, la cual es un potente antibiótico antitumoral que ingresa al núcleo y rompe secuencias específicas del ADN. 

La FDA (Food and Droug Administration) ha aprobado esta medicación para el uso en LMA, en pacientes de 60 años o más que expresen CD33, después de una primera recaída y que no son candidatos para quimioterapia citotóxica. La toxicidad más importante es la hematológica, caracterizada por mielosupresión con neutropenia febril, sin embargo, se han reportado además, un síndrome veno-oclusivo hepático o sinusoidal obstructivo, el cual puede comprometer la vida del paciente.

Bibliografía:

http://www.fihu-diagnostico.org.pe/revista/numeros/2010/oct-dic/159-165.html

http://www.nature.com/onc/journal/v26/n25/images/1210364f1.jpg

http://usermeds.com/static/a155117b4b69d8801ad8e7a379b6b349.gif